Impf-doc.de

Druckversion

Impfen Leitartikel

07.01.2009

HPV-Impfung

Fragen und Antworten zur HPV-Impfung

Anlässlich der aktuellen Diskussionen um das so genannte HPV-Manifest, das 13 Wissenschaftler am 25. November 2008 veröffentlichten, liefert der Impfbrief-online einige Hintergrundinformationen.

1. Wie groß ist das Problem durch Gebärmutterhalskrebs in Deutschland?

Jährlich erkranken derzeit etwa 6.200 Frauen in Deutschland an Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom). Das entspricht einem Anteil von 3% an allen Krebserkrankungen und 1,7% an allen Krebssterbefällen bei Frauen. Das Risiko für eine zwanzigjährige Frau während ihres Lebens an einem Zervixkarzinom zu erkranken, beträgt etwa 1 : 100. Im Jahr 2004 sind nach der Todesursachenstatistik des Statistischen Bundesamtes 1.660 Frauen an dieser Erkrankung in Deutschland gestorben. Diese Zahl ist in den vergangenen Jahren etwa gleich geblieben.

Fazit: Gebärmutterhalskrebs ist eine häufige Krankheit, die mit einer hohen Sterblichkeit verbunden ist.

2. Wie gut sind aktuelle Vorbeugungsmaßnahmen?

Im Jahr 1971 wurde der so genannte "Pap-Abstrich" als jährliche Screeninguntersuchung aller Frauen ab dem 20. Lebensjahr in Deutschland eingeführt. Die Sterbefälle an Zervixkarzinom konnten seitdem etwa halbiert werden, stagnieren auf diesem Level aber seit einigen Jahren.

Die Frequenz und der Umfang des Angebotes zur Krebsfrüherkennung ist absolute Spitze in Europa, üblich sind ansonsten Vorsorgeuntersuchungen im Abstand von 3 bis 5 Jahren. Wie H. Kölbl, Mainz, bereits auf einem Symposium 2006 erläuterte, betrachten jedoch die meisten Gynäkologen und Zytologen in anderen europäischen Ländern die deutsche Praxis kritisch. "Denn trotz dieses Angebots weist Deutschland innerhalb Westeuropas die höchste Mortalität durch das Zervixkarzinom auf. Hauptursache: Im Gegensatz zum Beispiel zu Holland, England und auch zu den skandinavischen Ländern gibt es kein national kontrolliertes Programm. Die jährliche Teilnehmerrate liegt in Deutschland in starkem Maße altersabhängig zwischen knapp 10% und gut 65%".

Auch I. Mühlhauser, eine der Unterzeichnerinnen des "Manifests", sieht den PAP-Test kritisch (Sonderbeilage arznei-telegramm, 39: 3/2008: "[...] Das bedeutet, dass mit dem PAP-Test 30 bis 50 von 100 höhergradigen Zellveränderungen nicht erkannt werden und durchschnittlich 5 von 100 nicht gefährdeten Frauen auffällige Befunde haben. [...] Nach Daten der Techniker Krankenkasse [...] auf die weibliche Gesamtpopulation in Deutschland von etwa 42 Mio. hochgerechnet wären das 140.000 Konisationen pro Jahr oder etwa 330 pro 100.000 Frauen."

Fazit: Der PAP-Test alleine - insbesondere im Kontext eines unzureichend umgesetzten Präventionsprogramms - ist keine optimale Form der sekundären Prävention und daher wohl eine Ergänzung, aber keine Alternative zur Möglichkeit der primären Prävention der wichtigsten HPV-Typen durch Impfung. Die sekundäre Prävention durch Krebsvorsorge bedeutet für die Frauen im positiven Fall einen kleinen oder größeren Eingriff und bei Abwarten eine enorme psychische Belastung. Als positiver Effekt der Impfung ist in jedem Fall zu Fall werten, dass ein relevanter Anteil an Konisationen verhindert werden kann, die für Frauen einen belastenden und nicht risikofreien Eingriff bedeuten.

3. Wie groß ist der Anteil der Zervixkarzinome, der durch HPV verursacht wird?

Mittlerweile sind mehr als 120 Typen Humane Papillomviren (HPV) bekannt. Grundsätzlich unterscheidet man kutane HPV-Genotypen, die das verhornte Epithel infizieren und so z.B. Warzen an den Fingern auslösen, von Mukosa-Genotypen, die die Schleimhäute infizieren. Innerhalb der Gruppe von Mukosa-Genotypen wird wiederum unterschieden zwischen Papillomvirusgenotypen mit hohem Risiko ("high-risk") und geringem Risiko ("low-risk"). Mehr als 99,7% aller Zervixkarzinome werden durch eine Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen ausgelöst (Walboomers et al. 1999). Die beiden Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 findet man in etwa 70% aller Zervixkarzinome (Castellsagué X 2008 und Bosch FX 2003). Darüber hinaus sind bisher 13 weitere Hochrisiko-HPV-Typen bekannt, die insbesondere neoplastische Erkrankungen des weiblichen Genitaltraktes (Zervix, Vagina und Vulva) auslösen können: HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 sowie möglicherweise HPV 26, 53 und 66. Sie sind genetisch relativ eng miteinander verwandt. Gutartige Läsionen, Kondylome, werden zu mehr als 90% durch die Typen HPV 6 und 11 hervorgerufen.

Zahlreiche epidemiologische Befunde deuten darauf hin, dass sich Infektionen, die durch die HPV-Typen 16, 18 und 45 verursacht wurden, sehr viel schneller zu hochgradigen Läsionen oder invasiven Karzinomen fortentwickeln können als beispielsweise Läsionen, die durch HPV 31, 33 oder 39 verursacht werden (Kahn et al. 2005).

Castellsagué X: Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynaecol Oncol. 2008 Sep;110(3 Suppl 2):S4-7.
Bosch FX: Human Papillomavirus and Cervical Cancer - Burden and Assessment of Causality. Journal of the National Cancer Institute. Monographs 31 (2003) 3-13
Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al.: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. Journal of Pathology 189 (1999) 12-19
Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, Wacholder S, Sherman M, Scott DR, Rush BB, Glass AG, Schiffman M: The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 97 (2005): 1072-1079

Fazit: HPV-Infektionen sind für mehr als 99% der Zervixkarzinom verantwortlich, der Anteil der HPV Typen 16 und 18 beträgt rund 70%.

4. Warum wird in den Studien nicht die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen das Zervixkarzinom erfasst?

Zwischen dem Auftreten einer Infektion durch Hochrisiko-HPV-Typen und dem eventuellen Auftreten eines invasiven Zervixkarzinoms liegen Jahre, in vielen Fällen sogar Dekaden. Je länger eine HPV-Infektion persistiert, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Karzinom entwickeln kann. Von der persistierenden Infektion bis zu einer geringer- bis höhergradigen Dysplasie vergehen bis zu 5 Jahre, bis zum invasiven Karzinom 10 Jahre und mehr (Abb. 1). Die Wirksamkeit der Impfung gegenüber Zervixkarzinomen wird daher erst in vielen Jahren endgültig zu beurteilen sein. Wie der STKIO-Vorsitzende, F. Hofmann, erläuterte, wäre es medizin-ethisch bedenklich, in Kenntnis des eindeutigen Zusammenhangs zwischen HPV-Infektion und Karzinomentwicklung, Jahre auf die zuverlässige Verhinderung der Infektion durch Impfung zu verzichten und dadurch Gesundheit und Leben vieler Frauen zu gefährden.

Angesichts der erwiesenen Wirksamkeit der Impfung gegenüber intraepithelialen Läsionen sind zudem die meisten der Kontrollpersonen der Impfstudien zwischenzeitlich aus ethischen Erwägungen nachgeimpft worden, so dass die Wirksamkeit gegenüber Karzinomentwicklung tatsächlich erst in vielen Jahren und nur auf Populationsebene beurteilt werden kann (siehe z.B. Olsson et al. Vaccine 25 (2007) 4931-4939). Frauen, bei denen eine Vorstufe des Zervixkarzinoms festgestellt wird, müssen zudem behandelt werden. Niemand versorgt Probandinnen in Studien schlechter als andere Frauen. Regelmäßige Nachuntersuchungen im Rahmen der Studien, zudem mit wesentlich höherer Qualität als im üblichen PAP-Test, führen automatisch dazu, dass Zellveränderungen in einem früheren Stadium festgestellt werden.

Es sind populationsbezogene Studien notwendig, die nachweisen inwieweit das HPV-Impfprogramm zu einem Rückgang an Konisationen, Operationen etc. geführt hat, ob es Hinweise auf das Nachlassen des Impfschutzes gibt und inwieweit andere HPV-Typen in den Karzinomen nachgewiesen werden können.

Fazit: Das Zervixkarzinom ist als Endpunkt der Zulassungsstudien ungeeignet. Weitere populationsbezogene, epidemiologische Nachfolgestudien sind jedoch erforderlich, um die Wirksamkeit des Impfprogramms möglichst umfänglich und früh zu erfassen.

Abbildung 1: HPV - Von der Infektion zum Karzinom. Bei rund 90% der HPV-Infektionen kommt es zur spontanen Remission. CIN: Cervical intraepithel neoplasia, LSIL: Low squamous intraepithelial lesion, HSIL: High squamous intraepithelial lesion (nach Kölbl, geändert)

 

 

5. Wie erklären sich die unterschiedlichen Angaben zur Wirksamkeit zwischen 17% und 70%?

Die HPV-Impfung verhindert die Infektion durch die Hochrisiko-Typen HPV 16 und 18 primär durch die Induktion hoher Gewebekonzentrationen virusspezifischer Antikörper. Daher ist der höchste Effekt natürlich zu erwarten, wenn die Impfung erfolgt, bevor eine Person Kontakt zu dem Krankheitserre????????º??ger gehabt hat. Die Wirksamkeit der Impfstoffe berechnet sich aus dem Verhältnis der Personen, die nach der Impfung geschützt sind gegenüber denen, die trotz Impfung erkranken.

HPV-Infektionen mit den Typen 16 oder 18 werden hauptsächlich durch den Geschlechtsverkehr übertragen. Allerdings heilen die meisten Infektionen etwa innerhalb von 1 Jahr wieder aus. Nur persistierende Infektionen können Zellveränderungen auslösen, aus denen im weiteren Verlauf Karzinome entstehen können. Auch geringgradige Dysplasien können wieder spontan ausheilen. Eine folgenlos überstandene HPV-Infektion induziert je nach Einzelfall keine oder keine verlässliche Immunität.

Es gibt in der sexuell aktiven Bevölkerung

  • sehr junge Frauen bzw. Mädchen, die noch keinen Kontakt zum Virus hatten,

  • ältere Frauen die je nach sexueller Aktivität einfach oder mehrfach Kontakt zum Virus hatten und dabei - keine persistierende Infektion zurück behielten
    - eine persistierende Infektion zurück behielten,
    - deren weiterer Verlauf noch unklar ist
    - die eine Dysplasie auslöste, die aber spontan ausheilte
    - die eine Dysplasie auslöste, die fortschreitet

Da eine HPV-Infektion nicht notwendiger Weise messbare Immunität oder auffindbare Läsionen in der Zervix-Schleimhaut hinterlässt, ist es dennoch möglich, dass sexuell aktive Frauen, die anscheinend noch keinen Kontakt zum Virus hatten, dennoch infiziert sind oder sich infizieren, bevor sie die dritte Impfdosis erhalten haben. Sie wurden daher nachträglich noch aus der "Per-Protokoll-Gruppe" ausgeschlossen.
Bei Frauen, die in diesem Sinne bis zum Abschluss der Impfserie mit quadrivalentem HPV-Impfstoff "naiv" für HPV-Viren waren, schützt die Impfung zu 98% vor höhergradigen Dysplasien durch die HPV-Typen 16 und 18. Bei allen Frauen - egal ob die Impfserie abgeschlossen wurde oder nicht, egal ob bereits eine persistierende HPV-Infektion irgendeines Typs vorlag oder nicht - verhindert die Impfung immer noch 17% höhergradige Dysplasien jeglichen HPV-Typs (Intention-To-Treat-Gruppe) auch bei unvollständiger Impfserie.

Da zwar etwa 70% aller Zervixkarzinome, aber nur etwa 50% aller CIN2/3-Läsionen durch HPV 16 oder 18 verursacht werden, kann die Impfung also maximal diese 50% verhindern (Clifford et al. 2003), wenn CIN2/3-Läsionen als Endpunkt gewählt werden. Nachdem außerdem die Beobachtungszeit nur 3 Jahre betrug und die Ausbildung einer CIN2/3-Läsion vom Zeitpunkt der Infektion an bis zu 9 Jahre dauern kann (Khan et al, J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072-1079), ist die Verhütung von 17% aller Läsionen in nur drei Jahren eher ein Beweis für die gute Wirksamkeit des Impfstoffs! Diese Zahl sollte bei längerer Beobachtungszeit noch deutlich ansteigen.

Clifford et al. GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2003; 89: 101-5

Fazit: Unter idealen Voraussetzungen könnte die HPV-Impfung bis zu 70% der Zervixkarzinome in Deutschland verhindern, wenn alle Mädchen vor dem ersten Sexualkontakt geimpft würden und die Wirksamkeit der Impfung bei 100% läge und die Schutzdauer der Impfung unbegrenzt wäre. Unter realen Bedingungen, aber noch immer sehr optimistischen Vorraussetzungen (90% Durchimpfungsrate, 95% lebenslange Wirksamkeit, 95% der Mädchen vor Infektion geimpft) ließen sich etwa 57% der Zervixkarzinome verhindern. Ein Szenario, das die Impfbeteiligung mit einschließt (z.B. 70-80% Durchimpfung, davon 70-80% vor dem ersten Geschlechtsverkehr), resultiert in etwa 40% verhinderbaren Zervixkarzinomen. (Dittmann, HTR, Jilg, Lindlbauer, Liese, Zepp)

Weiterführende Informationen

Antwort der Bundesregierung auf die kleine Anfrage der Grünen

Wissenschaftler/innen fordern Neubewertung der HPV-Impfung und ein Ende der irreführenden Informationen ("Manifest")

Interview mit dem STIKO-Vorsitzenden, H. Hofmann, im Magazin Spiegel

Antwort 1 von H. zur Hausen in der FAZ

Antwort 2 von H. zur Hausen in der FAZ

Leserbrief der STIKO in der Süddeutschen Zeitung

Kosten der HPV-Impfung in Großbritannien

Kommentar (Impfbrief-Autoren)

Die meisten Kritikpunkte der 13 Wissenschaftler sind nicht neu. In der Antwort der Bundesregierung auf die Kleine Anfrage einiger Abgeordneter und der Fraktion BÜNDNIS 90/DIE GRÜNEN wird unter anderem zum Kritikpunkt der "vorschnellen Zulassung" ausführlich Stellung bezogen.

Die Unsicherheit um die HPV-Impfung ist auch eine Vertrauensfrage. In anderen Bereichen wird dieses Vertrauen gegeben. So werden auch die grundlegenden Sicherheitstests für ein Auto vom Hersteller selbst durchgeführt. Ein Prüfinstitut, das Crash-Tests mit einem neuen Autotyp macht, wird dafür in der Regel vom Hersteller bezahlt. Dennoch wird allgemein davon ausgegangen, dass das Institut unabhängig prüft und Verbraucher richten sich nach den Ergebnissen des ENCAP-Test. Der TÜV (analog dem Paul Ehrlich Institut) steht als weitere unabhängige Prüfinstitution zudem außerhalb wirtschaftlicher Zwänge. Wissenschaftliche Studien sind allerdings viel komplizierter als ein Crash-Test. Nicht-Verstehen führt leichter zu Misstrauen.

Schließlich darf man davon ausgehen, dass der HPV-Impfstoff schon jetzt ein wirtschaftlicher Erfolg ist. Wenn Impfstoff, der in Großbritannien für deutlich weniger Geld erhältlich ist (in-pharmatechnologist.com, 26. Okt. 2008), in Deutschland pro Dosis rund 150,-Euro kostet, dann ist genaues Hinschauen noch einmal mehr angebracht. Derzeit steht der Marktmacht der Hersteller kein zentraler Einkäufer gegenüber. Mit jeder neuen, meist dann vergleichsweise teuren Impfung taucht die Frage nach dem zentralen Einkauf erneut auf. Vielleicht wäre es an der Zeit, dafür eine Lösung zu finden? Damit würden auch die Aufklärungs- bzw. Werbekampagnen zu Impfungen wieder mehr eine echte staatliche, gesundheitspräventive Aufgabe.
(HTR, Knuf, Liese)
-----------------------------------------------

Quelle: Impfbrief-online.de - Die unabhängige Impfinformationsplattform (mitglied des WHO Vaccine Net)

 

Inst4med
Tel: 0049 [0]30-473722-27
Fax: 0049 [0]3222-996758-3
www.impf-doc.de